CAR-T和抗體藥物一樣，是腫瘤免疫療法的一種，被認為是目前腫瘤治療領域最具有發展潛力的治療技術，被廣大臨床工作者和腫瘤患者寄予了厚望，具有巨大的臨床轉化價值。
什么是CAR-T細胞
傳統的免疫細胞療法，是將人體自身的免疫細胞進行體外培養，并回輸體內以期望實現對腫瘤細胞的殺滅。但傳統的以CIK為主的免疫細胞治療因缺乏靶向性而療效堪憂，如何增加免疫細胞對腫瘤的識別能力是提升免疫細胞對腫瘤殺傷能力的關鍵。幸運的是，大多數的腫瘤細胞均表達某些腫瘤特異性或相關性抗原（TSA或者TAA），人們將可以識別這些腫瘤抗原的抗體的“抗原識別區（scFv）”和可以促進T細胞增殖的原件偶聯在一起，通過基因轉導的方法轉染患者的T細胞，使其表達嵌合抗原受體(CAR)?；颊叩腡細胞被“重編碼”后，在與靶細胞接觸后可生成大量腫瘤特異性的CAR-T細胞，并實現對腫瘤細胞的特異性殺傷。
圖示說明：嵌合抗原受體（CAR）是CAR-T的重要功能構件，由細胞外可以特異性識別腫瘤抗原的scFv，跨膜區，胞內的共激活信號構成。第一代CAR只靠胞內的CD3z激活，二代CAR增加了CD28或者4-1BB共激活信號，三代CAR則同時增加了CD28和4-1BB兩個共激活信號
令人嘆服的療效
以CD19為靶點的CAR-T細胞在治療B淋巴細胞相關的惡性血液瘤的過程中，顯示出前所未有的療效。自2012年，CAR-T技術將身患B急淋的美國小女孩Emily從死亡線拉回來后，越來越多的臨床患者成為CAR-T治療的受益者。據統計，約90%以上的難治復發型急性B淋巴細胞白血病患者和57%以上的難治復發性B淋巴瘤患者在接受CAR-T治療后可以實現完全緩解，其臨床療效遠超任何一種腫瘤治療方式。
Emily是全球第一位接受CAR-T治療的病人，自2012年起，已經完全緩解6年
正是考慮到CAR-T令人震驚的療效，2017年諾華的Kymriah (Tisagenlecleucel, CTL019) 和Kite Pharma的Yescarta (axicabtagene ciloleucel, KTE-C19) 先后經美國FDA全票批準上市。Kymriah是全球首個獲批的CAR-T治療產品，用于治療3-25歲的急性淋巴細胞白血病患者和治療復發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的成人患者，開啟了CAR-T治療惡性血液腫瘤的新篇章，具有里程碑式的意義。Yescarta是全球第二款獲批上市的CAR-T產品，用于治療成人復發或難治性B細胞淋巴瘤，同時也是第一個用于治療非霍奇金淋巴瘤的產品。
2017年，諾華CAR-T療法獲得FDA專家全票支持
CAR-T的治療過程
CAR-T細胞的治療過程會歷時約一個半月左右，患者在經過全面的體檢后，如果認為適合入組，臨床醫生會采集患者的外周血。樣本送至實驗室經檢驗合格后，工作人員會使用基因轉導工具，將編碼CAR的基因序列轉入患者的T細胞，經過約9-14天的培養和多道QC工序后，將細胞送至患者所在醫院回輸。在確定回輸日期的前5天，患者會接受一個被稱為預處理的小劑量化療方案，以便進一步的減輕患者的腫瘤負荷，降低CAR-T治療過程中的副反應。通常情況下，患者回輸CAR-T后連續住院一個月左右，以便應對CAR-T引起的CRS反應?；颊叱鲈汉笮枰ㄆ诨卦簷z查骨髓、免疫球蛋白等情況，如果患者出現免疫球蛋白過低的副作用，可以通過注射免疫球蛋白糾正。
CAR-T治療的一般流程
CAR-T的副作用
正如一切事物均有雙面性，CAR-T細胞治療的有效性同樣伴隨著一系列的副作用，其中最嚴重的并發癥是細胞因子釋放綜合癥（CRS，或細胞因子風暴）。CAR-T細胞在快速高效的殺滅腫瘤細胞的同時，也會大量的釋放多種細胞因子以召喚免疫系統的其他組分加入對腫瘤細胞的攻擊，在此過程中可能會產生危險的高熱，極度疲勞，呼吸困難，血壓急劇下降。這些情況對于高腫瘤負荷的患者尤其嚴重。
此外，部分患者也會出現一過性的神經毒性，患者可能會出現震顫，頭痛，混亂，失去平衡，譫語，癲癇發作，以及有時會出現幻覺。
但隨著對這些副作用的了解，越來越多的治療手段可用于對這些副作用的干預。例如注射托珠單抗是治療細胞因子風暴的有效手段，在某些特定的情況下，透析也可被用于細胞因子風暴的治療。如果醫生認為細胞因子風暴過于嚴重，可以通過使用固醇類激素或者啟動CAR-T細胞的自殺開關來終止治療。總而言之，一般認為CAR-T引起的細胞因子風暴基本可控。
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