盡管CAR-T在急性B淋巴細胞白血病的治療中顯示出了卓越的療效，但在實體瘤的治療中，療效并不如人意。其中缺乏合適的腫瘤靶點，是導致這一結果的重要原因之一。
理想的CAR-T靶點最好是腫瘤特異性抗原，也就是在腫瘤細胞表面獨一無二的靶點，在這種情況下可以最大程度的保證CAR-T治療的安全性。但事實上，絕大多數的腫瘤表面抗原在正常細胞上也有表達，只是腫瘤表面的抗原表達量更高一些。但這就帶來了一個尷尬的結果：CAR-T細胞很可能無法識別哪一個是腫瘤細胞，哪一個是正常細胞，從而導致對正常細胞的攻擊。這種現象被成為“On Target, Off Tumor”，嚴重時可能會導致患者的死亡。例如2016年美國曾開展的HER-2 CAR-T治療結腸癌的治療中，就有患者因為“On Target, off Tumor”導致肺功能衰竭死亡。
什么是TCR-T
正是應為腫瘤特異性抗原的缺乏，讓人們將目光轉移到了TCR-T技術上。但要了解TCR-T首先要了解一些略微復雜的免疫學概念：MHC（或者HLA）和T細胞受體（TCR）。MHC幾乎表達在每個細胞表面，其作用是將細胞內蛋白抗原片段展現在細胞表面；而存在于細胞表面的TCR通過與HLA的結合判斷靶細胞是否正常，如果T細胞發現其中有變異的蛋白片段，就會對靶細胞發起攻擊，殺滅靶細胞。這意味著如果將可以識別某些特定腫瘤抗原的TCR表達在T細胞表面，就可以讓這些TCR-T具備對腫瘤的殺傷能力。更重要的是由于TCR可以識別細胞內部的抗原，所以TCR-T技術在靶點的選擇性上擁有巨大的優勢。
圖示說明：TCR的結構
TCR-T的臨床實驗
NY-ESO-1是目前TCR-T治療中效果最為顯著的靶點，在由美國Memorial Sloan Kettering癌癥中心主持的一項臨床實驗中，靶向NY-ESO-1的TCR-T在治療滑膜肉瘤臨床實驗中顯示出了較高的有效性和安全性。
| 分組 | NY-ES0-1表達情況 | 預處理方案 | 緩解率 |
|---|---|---|---|
| 1 | 高表達 | 氟達拉濱+環磷酰胺 | 50% |
| 2 | 低表達 | 氟達拉濱+環磷酰胺 | 33% |
| 3 | 高表達 | 環磷酰胺 | 20% |
| 4 | 高表達 | 氟達拉濱+低劑量環磷酰胺 | 36% |
除此之外，其他多個研究中心也開展了多個TCR-T相關的臨床實驗，盡管有效率不如靶向CD19CAR-T治療急性B淋巴細胞白血病那么高，但仍證明其臨床使用的潛在價值，但這些數據也表明TCR-T在臨床使用中仍有諸多問題需要解決，諸如細胞因子風暴、TCR-T與其他組織的交叉反應。但總體而言，TCR-T的臨床使用價值不容小覷，必將成為下一個腫瘤免疫治療的爆發點
| 靶點 | 腫瘤 | 患者數 | 響應率 | 毒性 | 潛在毒性機制 |
|---|---|---|---|---|---|
| MART-1(DMF4)/HLA-A2 | 轉移性黑色素瘤 | 17 | 12% | 無 | 無 |
| MART-1(DMF5)/HLA-A2 | 轉移性黑色素瘤 | 20 | 30% | 3級皮膚毒性 3級聽力毒性 3級視力毒性 |
皮膚、眼睛、內耳正常組織黑色素細胞交叉反應 |
| Gp100(154-162)/HLA-A2 | 轉移性黑色素瘤 | 16 | 19% | 3級皮膚毒性 3級聽力毒性 3級視力毒性 |
皮膚、眼睛、內耳正常組織黑色素細胞交叉反應 |
| CEA/HLA-A2 | 轉移性結直腸癌 | 3 | 33% | 3級大腸炎 | 正常結直腸組織細胞交叉反應 |
| NY-ES0-1/HLA-A2 | 轉移性黑色素瘤/滑液細胞瘤 | 20/18 | 55%/61 | 無 | 無 |
| NY-ES0-1/HLA-A2 | 多發性骨髓瘤 | 20 | 80% | 無 | 無 |
| MAGE-A3/HLA-A2 | 轉移性黑色素瘤/滑液細胞瘤/食管癌 | 9 | 55% | 神經毒性和死亡 | 正常腦神經細胞交叉反應 |
| MAGE-A3/HLA-A1 | 轉移性黑色素瘤/多發性骨髓瘤 | 2 | -- | 死亡 | 心肌組織Titin引起的交叉反應 |
| MAGE-A4/HLA-A24 | 食管癌 | 10 | 0% | 無 | 無 |