在過去的一年，美國FDA頻頻傳來喜訊。連續三次全體一致通過具有劃時代意義的藥物進入市場：8月底諾華制藥（Novartis）的Kymriah, 10月凱特（Kite）的Yescarta和12月斯巴克醫療（Spark Therapeutics）的Luxturna。這三個新的藥物完全有別于現今的藥物。如果說之前的藥物是無生命的，那么這三個新藥則是飽含生命能量的。
Luxturna是載有健康基因的病毒，來修復RPE65基因缺失或突變造成的遺傳性失明。Kymriah和Yescarta則更是可以在體內自我更新、殺傷癌細胞的免疫細胞。它們的療效讓患者看到了治愈的曙光。Kymriah和Yescarta分別對復發性未成年人急性白血病和B細胞淋巴瘤的完全響應率達到了驚人的83%和51%，相比之下標準的化療治療卻只有10-20%左右。
還在臨床研究時就接受Kymriah治療的小女孩Emily Whitehead，到現在五年都沒有在體內檢測到癌細胞。RPE65基因問題帶來失明的小孩，在接受Luxturna治療后，如今已可像正常兒童那樣開心的上學。
Emily是首位接受CAR-T治療的患者，也是緩解時間最長的患者
這一切仿佛就像是FDA在圣誕前給病痛中的患者們的一個圣誕大禮包。然而，這些“圣誕禮物”并非免費，恰恰相反，它們的一次治療卻是天價的昂貴。Kymriah和Yescarta一次治療的費用分別是47.5萬和37.3萬美元，而Luxturna更是預測將達到100萬美元！
為何這些治療費用如此高昂，真的會有人為此買單嗎，這到底是制藥公司的惡意壟斷，還是背后另有原因？這次，筆者就從最早通過的Kymriah的定價策略一探究竟。無意間發現，我們面臨的是一場新醫療體制革新的洪流！
藥物如何定價
藥品是特殊的商品。凡是商品就會有自己的定價規則和策略。不過藥物作為特殊的商品，離不開與政府法律法規的配合和遵循。基本上，全球范圍內的藥物的定價策略和形式可以歸納為兩類，官方定價和自由定價。
官方定價又可細分為諸多方法，例如成本加成，利潤控制，比較定價，比較加成和藥物經濟學評價。幾乎大部分國家，即使是那些由自由市場發展起來的發達國家，對待藥物都不約而同的采取政府干涉的藥品定價，比如英國的利潤控制，日本的比較加成。
而崇尚民主自由的美國，則實施的是自由定價。所謂自由定價，即制藥公司有對藥物定價的絕對控制權。簡單說就是，藥企想定什么價就定什么價，十分任性啊！本文探究的CAR-T在美國上市，所以筆者主要以美國的自由定價為背景，這也正是CAR-T天價的基礎。
提到藥品的定價，除了與政府管控之間的關系，另一件不得不提的便是藥物的專利保護法案。一個藥品，從研發，經過臨床研究，最終到患者手上是一個漫長而又投入巨大的過程。業內一般有著“雙十”定律，即一個藥物的成功平均需要10-12年，平均投入需要10-12億美元。因此專利保護法案對新藥的研發有著至關重要的作用，防止著仿制藥對專利藥惡意競爭而導致藥物開發的巨額投入付諸東流。
在專利保護期內，制藥公司可以任性的開價，并受政府獲許的壟斷性保護，其他公司不得開發試驗，更不能出售類似藥物。可以說，在這期間，制藥公司是賺的盆滿缽滿，這也是驅動制藥公司不斷研發新藥的主要動力。
這樣的一種自由定價和專利保護法案，催生出了世界第一大藥物市場。眾多制藥巨頭，無論是美國的，還是海外的，都會想要在美國市場上市。可以說，美國就是制藥公司們的天堂。如分析機構收集的數據所示，2014-2016年世界范圍內各區域或國家的年藥品銷售額中，美國的銷售比占46%。換句話說，占世界人口不到5%的美國，創造了將近50%的全球藥品銷售！
2016 世界范圍內的藥物銷售額
Kymriah的47.5萬美元從何而來
雖然自由定價的機制給了制藥公司絕對的控制權，但稍有些經濟學常識，就知道藥物的價格并非不受市場控制。藥物的最終價格還是制藥公司、零售商、藥房福利管理公司（Pharmacy Benefit Management）以及支付方的博弈結果。各方都想實現自己的利益最大化，如何找到最佳的、可參考的平衡點就顯得尤為重要。
因此，一些獨立的給藥物藥價進行評估的第三方機構就此誕生。這些第三方評測機構會基于循證醫學等各種建模與評測方法，根據藥物研發和生產的成本，醫院和患者使用的效果，以及綜合政府保險承受力等多方因素，給藥物評估一個合理的價格。
在美國，位于美國波士頓麻省總院的獨立非盈利性研究機構臨床與經濟評論研究所（Institute for Clinical and Economic Review，ICER）在學術界和工業界就具有相當的影響力，甚至決定著藥物的最終定價。
在這樣一個嚴密的制衡下，藥品的定價也就不能突破市場可以承受的極限，任藥企隨意而為之。然而，Kymriah橫空出世，問世之后的價格卻定格在單次注射47.5萬美元的天價，著實讓人大跌眼鏡，為之一驚！諾華制藥必須給一個合理的解釋才能服眾。
歸納起來，諾華給出的解釋有兩個根據。簡單而直接的一個根據是，CAR-T的治療方式是回輸病人改造后的T細胞，類似于同種異體的干細胞骨髓移植。而骨髓移植的治療花費就在54到80萬美元之間。
另一個更為重要的根據，是引自英國權威機構——英國國家健康與照顧卓越研究院（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）對于Kymriah的價值評估報告。在報告中，NICE以當前用于反復發作的白血病標準治療藥物clofarabine作為對照，對Kymriah和clofarabine進行了藥物經濟學的建模和比較。
最終我們可以看到數據分析，kymriah大大的提高患者的生存時間，平均可有長達11.18年的質量調整壽命年（Quality Adjusted Life Years，QALYs），而clofarabine卻只有1.11年。根據NICE以往收集的數據，一個患者對一個QALY增長年，平均會愿意支付5萬英鎊。通俗來講，就是多活一個健康的一年價值5萬英鎊。那么，kymriah就價值約在55萬英鎊。
NICE對kymriah和化療的的評測報告
講到此就不得不提另一個CAR-T產品Yescarta。Yescarta的定價在37.3萬美元，比47.5萬要低10萬美元。有分析人士認為，定位治療彌散型大B細胞淋巴癌的yescarta注定要比kymriah定價低。這也是和QALYs的算法有關。
彌散型大B細胞淋巴癌的平均被診斷出來的年齡是70.4歲，而kymriah治療的急性白血病則只有12.7歲。雖然說在人人平等的前提下，年長者和年輕人多活一年的價值應當相同。但目前來看，政府機構越來越傾向于認為年輕人多存活一年的價值更高。所以yescarta的定價不會比kymriah來的高。
而從已定的花費上看，如果按照kymriah 47.5萬美元的定價，平均一個QALY的花費在42,486美元，而使用clofarabine的一個QALY花費在57,551美元！比kymriah還要高出將近15,000美元。
這樣想來，也不難理解為何諾華即使在47.5萬美元這樣一個天價的情況下，也仍然堅持強調47.5萬美元的kymriah是一個“便宜貨”，他們覺得價格可以定的更高，之所以現在定的“低”是為了能夠更好的占有市場。
其實當我們談kymriah價格奇高的時候，我們還應當注意它當下所處的反復發作白血病的治療背景。CAR-T技術發明先驅、白血病專家達里奧﹒坎帕納（Dario Campana）教授就向筆者表示，他認為kymriah的定價并不貴，因為要知道目前治療這種疾病的化療花費每年就要高達10萬美元，更不要提kymriah是可以治愈患者的。
誰為天價買單，背后蘊育的新醫療時代
天價的kymriah對制藥行業的沖擊是巨大的，首當其沖的就是對支付系統的改革。雖然從平均一個壽命年來看，Kymriah的花費可能還要低一些。但是一次性支付47.5萬美元，顯然是不得不讓人眉頭緊鎖的巨額花費。
美國官方醫保機構，聯邦醫療照顧和醫療輔助服務中心（Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS），在祝賀kymriah成功上市的同時說到，如kymriah這樣的突破性創新藥物的出現，加深了我們對如今的醫療支付系統進行現代化革新的信念，來保證患者能夠接受到這些天價藥物的治療。
事實上，患者使用kymriah并不是一次付清47.5萬美元。諾華制藥將首次創新性的和CMS合作建立一套患者準入系統，來保證患者的治療不被阻擋在金錢的大門之外。
具體的細節現在還不得而知，但基本上可以明確的是諾華和CMS將引入“基于療效”（outcome based）的支付方式。如果患者在注射后一個月內沒有看到明顯的療效，也就是83%以外的患者，那么這些患者并不需要支付費用。而對于有效的患者，接下來的47.5萬美元也是分次、分期的，根據療效的進程來付款。
Kymriah的出現不是制藥史上的一個異常波動，它更像是撥開了一個“一次治療，終身治愈”的新醫療時代的閥門。
回顧20世紀初由盤尼西林引發的制藥行業的黃金時代到現在，藥物的開發注重的是具有阻斷蛋白與蛋白相互作用的化學小分子。即使有諸如計算機輔助設計，以及晶體結構可預測的模擬，小分子藥物的開發始終更多的是一種隨機事件。
隨著21世紀的深入，生物技術如火如荼的發展使得治療疾病的手段更加有跡可循。以CRISPR-Cas9為代表的基因修飾技術的競賽，又讓我們把控生命，利用生命，完善生命的愿景變得不再那么觸不可及。越來越豐富的生物技術手段，讓我們前所未有的“對癥下藥”，一次治療，終身治愈。
基因缺陷了，可以導入病毒補充基因；神經退行了，可以再生神經元重塑神經鏈接；胰島細胞無法產生胰島素，可以人工分化胰島細胞；癌細胞在血液內橫行霸道，可以生產超級衛士T細胞將之清除殆盡。
“一次治療，終身治愈”的醫療時代，正隨著生物醫藥技術的一代又一代革新不可阻擋的來到我們身邊。Kymriah只是冰山一角。Kymriah的療效比正常化療好一個數量級，但治療價格也比正常化療價格多一個數量級。“一次治療，終身治愈”所帶來的也正會是一個又一個的天價藥物。
原先的“多次用藥，伴隨一生”可以將藥物的花費分散到每一次的用藥上，而制藥公司要將“一次治療，終身治愈”的花費和收益一次性的累計到這次的治愈上。這樣的藥物經濟模式的改變，是對從生產研發方到支付方醫療整條產業鏈的挑戰。正如美國最大藥房福利管理公司之一，快捷藥方公司（Express Scripts）的首席醫療官所述，天價的個體化和一次治愈的治療方式對于藥房福利管理公司和支付方來說都是一個問題。
結語
自2015年“魏則西事件”，國家衛計委叫停所有細胞免疫治療在臨床中的應用，上百個CAR-T臨床試驗申請的項目，都擼起袖子，伸長脖子翹首以盼CFDA《細胞制品研究與評價技術指導原則》的出臺。
也許，我們需要應對的不僅僅是一個可以進入新藥臨床試驗申請的門票，面對天價藥，從生產定價到醫保政策，到患者等這一整個鏈條都值得重新審視。
也許，正如有些分析家所言，我們用房貸而不是降低房價讓人可以買得起房子，我們也能用金融化的藥貸讓患者可以付得起天價藥。
（本文轉自貝殼社，作者萬三）